دراسة ارتباط على نطاق الجينوم لنقص فيتامين د في منطقة الشرق الأوسط مع توصيف جين SDR42E1 الجديد ذي الصلة
الملخص
المقدمة
أظهرت الدراسات الوبائية أن دول الشرق الأوسط تسجّل أعلى معدلات الإصابة بنقص فيتامين د، والذي يرتبط بمضاعفات صحية خطيرة. ومع ذلك، فإن تأثير تعدد الأشكال الجينية الخاصة بفيتامين د وأداء النماذج متعددة الجينات لا يزال يُدرَس بشكل رئيسي في السكان الأوروبيين، بينما تظل المعلومات محدودة في مجتمعات الشرق الأوسط. وقد تم مؤخرًا تحديد طفرة مسببة لوقف الترجمة في الجين SDR42E1 غير الموصوف سابقًا، ويُعتقد أنها تسهم في نقص فيتامين د استنادًا إلى دراسات الجينوم الحديثة.
المنهجية
أجريتُ أول دراسة ارتباط على نطاق الجينوم لتحديد المحددات الجينية لمستويات فيتامين د في السكان الشرق أوسطيين، مستخدمًا تسلسل الجينوم الكامل وتسلسل الإكسوم الكامل على 6047 عينة من قطر و199 عينة من لبنان. كما أجريتُ توصيفًا وظيفيًا وبنيويًا للجين SDR42E1 من خلال تعديل الخلايا البشرية HaCat وHCT116 باستخدام تقنية CRISPR/Cas9 لدراسة التأثيرات الخلوية للجين.
النتائج
تم تحديد متغير جديد rs2298850) قيمة الاحتمال =
1.71 × 10⁻8، حجم التأثير =-0.1285) في موضع معروف لجين GC في السكان القطريين. كما تم تأكيد ارتباط فيتامين د بمتغيرات أخرى، منها rs11723621 وrs4588 في الجين ذاته. وتم التعرف على متغيرات جديدة محتملة مثل rs141064014 في جين MGAM و
rs141064014 في جين MGAM وrs7036592 في جين .PHF2
أظهرت التحليلات التراكمية (Meta-analysis) التي جمعت بين بيانات قطرية وأوروبية متغيرات جديدة في مواضع معروفة، منها rs67609747 و rs1945603 على الكروموسوم 11. كما أُعيدت نتائج عدة متغيرات من خلال دمج بيانات من لبنانيين مسنين مع بياناتUK Biobank ، مثل المتغير rs2725405 في جين .SLC38A10 وأظهرت الدراسة أن النماذج الجينية متعددة الجينات المشتقة من أصول أوروبية تُظهر أداءً تنبؤيًا ضعيفًا عند تطبيقها على السكان الشرق أوسطيين.
على المستوى الخلوي، تم تحديد توطين سيتوبلازمي لبروتين SDR42E1 في خلايا HaCat و .HCT116وكشفت التحليلات عن ارتباطات جينية مهمة بين SDR42E1 وجينات رئيسية في مسارات فيتامينD ، بما في ذلك ALPP و ABCC1 و.SLC7A5 كما أثّر تعطيل الجين بشكل واضح في تنظيم جينات الشيخوخة الخلوية وتطور السرطان. وأدت إزالة الجين إلى تغيّرات في مستقلبات فيتامين D مثل 24R,24,25-Dihydroxyvitamin D، ومكونات الغشاء الخلوي مثل الفوسفوتيديل كولين، وانخفاض في حيوية الخلايا في نموذج خلايا .HCT116
الاستنتاج :
تؤكد هذه النتائج وجود تنوّع في البنية الجينية للسكان وتأثيره المباشر في تطبيقات الطب الوقائي والطب الدقيق. وتُقدّم الدراسة منظورًا جديدًا حول الآليات الفسيولوجية والعوامل الجينية المسؤولة عن تباين مستويات فيتامين D في سكان الشرق الأوسط. ويشكّل الفهم المتكامل للآليات الجزيئية لاستقلاب فيتامين D، المستند إلى دراسة الجين الجديد SDR42E1 ومتغيراته، قاعدة علمية مهمة لأبحاث مستقبلية وتطبيقات علاجية في مجال الطب الدقيق الإكلينيكي.